А.В.Квашнин

Фито-фармако-терапия болевого синдрома при периферической диабетической нейропатии

СПб ГУЗ «Городской гериатрический медико-социальный центр»

Диабетическая нейропатия — поражение периферических сенсорных, моторных и автономных нервных волокон, которое встречается при всех формах диабета и поражает до 85 % больных.

Механизмы возникновения невральной дисфункции и болевого синдрома при диабетической нейропатии

1. Ишемический — микроскопический васкулит с ишемией, инфарктом и демиелинизацией нерва [11–14].

2. Метаболический — гипергликемия вызывает в нервном волокне метаболические, энергетические, осмотические нарушения, а также увеличение оксидативного стресса [19–22].

3. Иммунный — увеличение продукции антител, приводящее к демиелинизации [8–10].

4. Нейротрофический — снижение синтеза нейротрофических факторов, что задерживает ремиелинизацию после воспаления нерва [15–18].

Механизмы, поддерживающие хронический болевой синдром при диабетической нейропатии

• Периферическая сенситизация ноцицепторов, вызванная воспалительными медиаторами, образующимися при повреждении нервов [45].
• Эктопическая генерация нервных импульсов в месте повреждения нерва, вызванная повышенной чувствительностью адренергических рецепторов [46].
• Сенситизация периферических афферентных волокон катехоламинами в месте повреждения нерва [47, 48].
• Увеличение концентрации натриевых каналов (объясняющее механическую аллодинию и гипералгезию) в области повреждения нервов [49].
• Активация «тихих» (silent) ноцицепторов вблизи места повреждения нерва [50].

Клиника болевых нейропатий

Почти все формы диабетической нейропатии сопровождаются болевым синдромом [44].

Фокальная мононейропатия начинается остро и сочетается с болью, которая разрешается в течение 6–8 недель. Проксимальная моторная нейропатия начинается болью в бедрах, тазовой области, ягодицах, со слабостью проксимальных мышц нижних конечностей.

Дистальная симметричная полинейропатия манифестирует болью и гипералгезией в ногах, с потерей термальной чувствительности [3]. Острая болезненная нейропатияпроявляется болью и парестезией на ранней стадии диабета, сочетается с началом инсулинотерапии, с ночным обострением болевого синдрома. Боли аккомпанируют эпизоды измененной чувствительности. Сочетается с потерей веса (diabetic neuropathiccachexia), нарушением жизнедеятельности и депрессией [4, 5]. Хроническая болезненная нейропатия начинается спустя годы, персистирует более 6 месяцев. Резистентна ко всем формам вмешательства [6].

Сенсорная и автономная нейропатия при диабете развивается прогрессивно, тогда как мононейропатия, радикулопатия и острая болевая нейропатия, даже при тяжелом течении, имеют наклонность к ремиссии [7].

Фито-фармакотерапия невральной дисфункции и болевого синдрома при диабетической нейропатии

1. Средства, влияющие на ишемический механизм

Применяется гамма-линолевая кислота (gamma-linolenic acid), которая входит в состав фосфолипидов нейрональной мембраны, а также является субстратом для синтеза простагландинов, необходимых для поддержания нейрального кровотока.

Сулодексид, ангиопротектор и антикоагулянт, на 90 % абсорбирующийся эндотелием сосудов, оказывает противоишемическое действие.

К растениям, влияющим на ишемический механизм, относится Дягиль, Angelica sp.,сем. зонтичных, кумарины которого проявляют антикоагулянтный эффект, воздействующий на ишемическое звено механизма нейропатии.

Применяется дягиль в суточной дозе 5,0–10,0 г сырья, которые следует измельчить ножом и заваривать в 200 мл кипятка, в термосе, на протяжении 30 мин, периодически взбалтывая. Так же остудить 10–15 мин. Применять полученный отвар внутрь, за 15 мин до еды. Курс лечения не должен превышать 2 недель.

Осложнения при передозировке дягиля: дерматотоксичность.

Применяется также Донник лекарственный, Melilotus officinalis, сем. бобовых, который содержит дикумарол, проявляющий выраженное антикоагулянтное действие.

Применяется донник в суточной дозе 5–10 г сухого сырья, которые следует измельчить, залить 200 мл кипятка, выдержать в термосе 10–15 мин. Затем остудить 10–15 мин, процедить, отжать остаток и применять полученный настой внутрь, за 15 мин до еды. Курс лечения не должен превышать 1,0–1,5 недель.

Осложнения при передозировке донника: большие дозы вызывают рвоту. Не применять у беременных.

2. Средства, влияющие на метаболические, энергетические и осмотические нарушения, вызваные гипергликемией, а также на окислительный стресс

Гипергликемия приводит к нарушению невральной функции посредством:

• увеличения окислительного потенциала в клетке, вызванного повышением активности альдозо-редуктазы, дефицитом глютатиона;
• осмотического повреждения клетки, вызванного накоплением сорбитола;
• снижения эффективности Na+/K+ATPase в клетке, вызванного накоплением ингибиторов — арахидоната и простагландина Е2 (PGE2);
• увеличением продукции лактата.

Главным методом воздействия на метаболическое звено является контроль гликемии. Кроме того, применяются ингибиторы альдозо-редуктазы, толрестат (tolrestat) и зенарестат (zenarestat), которые ингибируют тканевую аккумуляцию сорбитола, фруктозы, предупреждают снижение редокс-потенциала клетки. Под влиянием этих препаратов увеличивалась скорость проведения импульса по нервам, уменьшались проявления автономной дисфункции (например, увеличивался сердечный выброс).

К растениям, влияющим на уровень гликемии, относится Гибискус, Hibiscus sabdariffa L. сем. мальвовых (Malvaceae), являющийся ингибитором панкреатической альфа амилазы. Ингибирование этого фермента снижает постпрандиальный уровень глюкозы у диабетиков. Уменьшение болевого синдрома также достигается поддержанием нормогликемии [33–38].

Применяется гибискус в суточной дозе 10–15 г сухого сырья, которые следует измельчить, залить 200 мл кипятка, выдержать в термосе 10–15 мин. Затем остудить 10–15 мин, процедить, отжать остаток и применять полученный настой внутрь, за 15 мин до еды. Курс лечения не должен превышать 2 недель.

Осложнения при передозировке гибискуса: относительно нетоксичен, сонливость при использовании очень больших доз.

Силибин-бета-циклодекстрин (silybin-beta-cyclodextrin), полученный из Расторопши пятнистой, Silybum marianum L., сем. сложноцветных, контролирует уровень гликемии, уменьшая тканевую инсулино-резистентность. Применяется при диабетической нейропатии и ретинопатии [52].

Применяется расторопша в суточной дозе 15–20 г сухого сырья, которые следует измельчить, залить 200 мл кипятка, выдержать в термосе 10–15 мин. Затем остудить 10–15 мин, процедить, отжать остаток и применять полученный настой внутрь, за 15 мин до еды. Курс лечения не должен превышать 2 недель.

Осложнения при передозировке расторопши: умеренный слабительный эффект, слабые аллергические кожные реакции.

На метаболическое звено механизма диабетической нейропатии воздействуют растения ингибиторы альдозо-редуктазы, например Сельдерей пахучий, Apium graveolens L., сем. зонтичные (Apiaceae), который содержит ингибитор альдозо-редуктазы апиин (аpiin).

Применяется корень сельдерея в суточной дозе 5–10 г сухого сырья, которые следует измельчить, залить 200 мл кипятка, выдержать в термосе 30 мин, периодически взбалтывая. Затем остудить 10–15 мин, процедить, отжать остаток и применять полученный отвар внутрь, за 15 мин до еды. Курс лечения не должен превышать 4 недель.

Осложнения при передозировке сельдерея: ангиоотек, волдырная реакция, сонливость.

Также ингибитором альдозо-редуктазы является астрагалин (аstragalin), содержащийся в видах Астрагала, сем. бобовых.

Применяют траву и корни астрагала в суточной дозе 10–15 г сухого сырья, которые следует измельчить, залить 200 мл кипятка, выдержать в термосе 30 мин, периодически взбалтывая. Затем остудить 10–15 мин, процедить, отжать остаток и применять полученный отвар внутрь, за 15 мин до еды. Курс лечения не должен превышать 4 недель.

Осложнения при передозировке астрагала: обострение интерстициального нефрита, полиурия.

Для ограничения нейронального повреждения, вызванного окислительным стрессом, применяется тиоктовая кислота (Тиоктацид), витамины группы В (Бенфогамма, Мильгамма), альфа-липоевая кислота [51]. Также рекомендуются средства, увеличивающие концентрацию супер-оксид-дисмутазы (СОД), одним из которых является Имбирь аптечный (Zingiber officinale), растение семейства имбирных. Имбирь снижает липидную пероксидацию, поддерживая активность антиоксидантных энзимов — СОД, каталазы, глютатиона [41–43].

Применяется имбирь в суточной дозе 2.0–5.0 г сырья, которые следует измельчить ножом и заваривать в 200 мл кипятка, в термосе, на протяжении 30 мин, периодически взбалтывая. Так же остудить 10–15 мин. Применять полученный отвар внутрь, за 15 мин до еды. Курс лечения не должен превышать 1–2 недель.

Осложнения при передозировке имбиря: свежий корень имбиря содержит протеолитические ферменты, которые могут ухудшить течение язвенного процесса в ЖКТ при использовании больших доз. Большие дозы имбиря могут вызвать сонливость, вялость, нарушить агрегацию тромбоцитов.

Для восстановления эффективности Na+/K+ATPase применяются ингибиторы протеин-киназы. Снижение эффективности Na+/K+ATPase в клетке при гипергликемии вызвано индукцией протеин-киназы, увеличивающей активность цитозольной фосфолипазы А2, которая увеличивает продукцию двух ингибиторов Na+/K+ATPase — арахидоната и ПГЕ2 (PGE2). Ингибитором протеин киназы является известный витамин Е, обычно применяемый как антиоксидант. Кроме того, Сельдерей пахучий, Apium graveolens L., сем зонтичных, содержит ингибитор протеин киназы апигенин (Apigenin).

Применение и осложнения см. выше.

3. Средства, влияющие на иммунный механизм диабетической нейропатии

Выявлена анти-нейрональная аутоагрессия (при ней в крови определяются антитела к ганглиозидам, сиало- и асиало-GM1, что отражает процесс демиелинизации), для уменьшения которой в/венно применяется человеческий иммуноглобулин [8–10].

4. Средства, влияющие на содержание нейротрофических факторов

Применяется нейротрофическая терапия — рекомбинантный человеческий нервный ростовой фактор (rhNGF), благодаря чему ускоряется ремиелинизация поврежденных нервов [23, 24].

5. Терапия нейропатического болевого синдрома

5.1. Противовоспалительные средства, снижающие сенситизацию периферических ноцицепторов

Ибупрофен в дозе 1200 мг/сут в течение 8–10 дней ограничивает циркулирующий c-реактивный протеин (CRP) и интерлейкин-6 [56], уменьшая воспаление нервного волокна.

Бромелаин (bromelain), содержащийся в Ананасе, Ananas Comosus L., сем. бромелиевые, вызывает дозозависимое ингибирование синтеза провоспалительного простагландина Е2, превосходя в этом преднизолон [53].

Шлемник байкальский, Scutellaria baicalensis Georgi, сем. губоцветные, содержит байкалеин (тригидроксифлавон) являющийся селективным ингибитором 5-липоксигеназы и 12-липоксигеназы в микромолярных концентрациях [54, 55].

5.2. Средства, снижающие чувствительность адренергических рецепторов и сенситизацию периферических афферентных волокон катехоламинами

Клонидин (альфа-2-адренергический агонист) применяется местно [26], парентерально и эпидурально при тяжелой нейропатической боли.

5.3. Средства снижающие активность натриевых каналов

Лидокаин применяется в/венно, в дозе 2 мг/кг в течении 20 минут с последующим титрованием дозы по 1–3 мг/кг/час до достижения эффекта [57, 58].

Ламотриджин в дозе 200–400 мг в день эффективен при нейропатической боли [59, 60].

5.4. Анальгетики применяемые при центральной сенситизации

Применяются амитриптиллин, флуоксетин, дезипрамин, габапентин, трамадол, декстрометорфан [25, 27–32].

5.5. Растения-анальгетики со смешанным эффектом

Дягиль, Angelica sp., семейства зонтичных, содержит изоимператорин, бергаптен и др., оказывающие анальгетический эффект, действуя на опиатные рецепторы, рецепторы гамма-аминобутировой кислоты (GABA), допаминовые рецепторы [39, 40].

Зверобой, Hypericum perforatum, сем. зверобойные, содержит гиперфорин, который снижает обратный захват серотонина, допамина и норадреналина, так же снижает плотность серотониновых рецепторов. Этими свойствами объясняется эффект зверобоя при «нервных болях» [61].

Обезболивающие фитосборы при диабетической нейропатии

В современных руководствах по фитотерапии диабета рекомендуемые сборы преследуют только цель контроля гликемии [62], реже встречаются ранозаживляющие сборы при диабетических язвах нижних конечностей. Фитосборы при таких осложнениях, как ретинопатия, автономная нейропатия, болезненная нейропатия не рекомендуются.

Пример сахароснижающих сборов [62]

Предлагаемый фитосбор рекомендуется для облегчения болей при диабетической нейропатии

Применяется сбор в суточной дозе 65,0 граммов сырья, которые следует измельчить ножом или ступкой и перемешать. Заваривать в 300 мл кипятка, в термосе, на протяжении 30 минут, периодически взбалтывая. Остудить 10–15 минут. Применять полученный отвар внутрь, за 15 минут до еды. Курс лечения составляет 10 дней. Сила боли оценивается по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) и по способности пациента к самообслуживанию. Если через 10 дней боль не уменьшается, следует проконсультироваться с врачом-фитотерапевтом по вопросу коррекции дозы сбора или перемене состава сбора.

Заключение

Диабетическая нейропатия — один из ведущих синдромов при диабете со сложным патофизиологическим механизмом. Несмотря на успехи доказательной фармакотерапии в лечении диабетической нейропатии, применение лекарственных растений также находит свое место: растения применяются как нейропротекторы, антиоксиданты, метаболические корректоры и как дополнение традиционного обезболивания.

Литература

1. ABC of diabetes Fifth Edition Peter J Watkins Chapter 12 Peripheral neuropathies BMJ Publishing Group Ltd 2003

2. Consensus Statement. Report and recommendations of the San Antonio conference on diabetic neuropathy. American Diabetes Association American Academy of Neurology. Diabetes Care 1988; 11:592597.

3. Vinik AI, Holland MT, LeBeau JM, et al. Diabetic neuropathies. Diabetes Care 1992; 15:19261975.

4. Tesfaye S, Malik R, Harris N, et al. Arterio-venous shunting and proliferating new vessels in acute painful neuropathy of rapid glycaemic control (insulin neuritis). Diabetologia 1996; 39:329335.

5. Van Heel DA, Levitt NS, Winter TA. Diabetic neuropathic cachexia: the importance of positive recognition and early nutritional support. Int J Clin Pract 1998; 52:591592.

6. Vinik EJ, Stansberry KB, Zarrabi L, et al. Development of a sensitive, specific quality of life inventory for peripheral neuropathy. Diabetes 2000; 49(Suppl 1):A819.

7. Watkins PJ. Progression of diabetic autonomic neuropathy. Diabet Med 1993; 10(Suppl 2):77S78S.

8. Vinik AI, Holland MT, LeBeau JM, et al. Diabetic neuropathies. Diabetes Care 1992; 15:19261975.

9. Vinik AI, Pittenger GL, Stansberry KB, et al. Phospholipid and glutamic acid decarboxylase autoantibodies in diabetic neuropathy. Diabetes Care 1995; 18:12251232.

10. Bansal AS, Abdul-Karim B, Malik RA, et al. IgM ganglioside GM1 antibodies in patients with autoimmune disease or neuropathy, and controls. J Clin Pathol 1994; 47:300302.

11. McKenzie D, Nukada H, van Rij AM, et al. Endoneurial microvascular abnormalities of sural nerve in non-diabetic chronic atherosclerotic occlusive disease. J Neurol Sci 1999; 162:8488.

12. Malik RA, Tesfaye S, Thompson SD, et al. Transperineurial capillary abnormalities in the sural nerve of patients with diabetic neuropathy. Microvasc Res 1994; 48:236245.

13. Britland ST, Young RJ, Sharma AK, et al. Relationship of endoneurial capillary abnormalities to type and severity of diabetic polyneuropathy. Diabetes 1990; 39:909913.

14. Malik RA, Veves A, Masson EA, et al. Endoneurial capillary abnormalities in human diabetic neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55:557561.

15. Ishii DN. Implications of insulin-like growth factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Brain Res Rev 1995; 20:4767.

16. Tomlinson DR, Fe\r\nygough P. Neurotrophism in diabetic neuropathy. In Sima AAF (ed). Frontiers in Animal Diabetes Research: Chronic Complications in Diabetes. Amsterdam, Harwood, 1999, pp 167182.

17. Ishii DN. Insulin and related neurotrophic factors in diabetic neuropathy. Diabetic Med 1993; 10(Suppl 2):14S15S.

18. Rask CA. Biological actions of nerve growth factor in the peripheral nervous system. Eur Neurol 1999; 41(Suppl 1):1419.

19. Kashiwagi A, Asahina T, Nishio Y, et al. Glycation, oxidative stress, and scavenger activity: glucose metabolism and radical scavenger dysfunction in endothelial cells. Diabetes 1996; 45:S84S86.

20. Giugliano D, Ceriello A, Paolisso G. Oxidative stress and diabetic vascular complications. Diabetes Care 1996; 19:257267.

21. Pieper GM, Langenstroer P, Siebeneich W. Diabetic-induced endothelial dysfunction in rat aorta: role of hydroxyl radicals. Cardiovasc Res 1997; 34:145156.

22. Brownlee M. Negative consequences of glycation. Metabolism 2000; 49:913.

23. Apfel SC, Kessler JA. Neurotropic factors in the therapy of peripheral neuropathy. Bailliere Clin Neuropath 1995; 4:593606.

24. Apfel SC, Schwartz S, Ado\r\nato BT, et al. Efficacy and safety of recombinant human nerve growth factor in patients with diabetic polyneuropathy: a randomized, controlled trial. JAMA 2000; 284:22152221.

25. Sindrup SH, Jensen TS. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of drug action. Pain 1999; 83:389400.

26. Bays-Smith MG, Max MB, Muir J, et al. Transdermal clonidine compared to placebo in painful diabetic neuropathy using a two-stage "enriched enrollment" design. Pain 1995; 60:267274.

27. Harati Y, Gooch C, Swenson M, et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuropathy. Neurology 1998; 50:18421846.

28. Nelson KA, Park KM, Robinovitz E, et al. High-dose oral dextromethorphan versus placebo in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia. Neurology 1997; 48:12121218.

29. Gorson KC, Schott C, Herman R, et al. Gabapentin in the treatment of painful diabetic neuropathy: a placebo-controlled, double-blind, crossover trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:251252.

30. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus. JAMA 1998; 280:18311836.

31. Vinik A, Fonseca V, LaMoreaux L, et al. Neurontin (gabapentin, GBP) improves quality of life (QOL) in patients with painful diabetic peripheral neuropathy. Diabetes 1998; 47(Suppl 1):A374.

32. Somers DL, Somers MF. Treatment of neuropathic pain in a patient with diabetic neuropathy using transcutaneous electrical nerve stimulation applied to the skin of the lumbar region. Phys Ther 1999; 79:767775.

33. Hansawasdi, C., Kawabata, J., and Kasai, T., Alpha-amylase inhibitors from roselle (Hibiscus sabdariffa Linn.) tea, Biosci. Biotechnol. Biochem., 64(5):1041–3, 2000.

34. An investigation of the inhibitory effects of plant extracts on a starch - a-amylase assay K. Bawden, J. Quant and A. Raman Pharmacognosy Research Laboratories, Pharmacy Department, King’s College London

35. Chopra, R., Nayar, S., Chopra, I. (1956) Glossary of Indian medicinal plants. 1 edn, Council of Sci and Ind. Res., Bombay Patel, A. (1999) Diabetes in focus. Edn 1, Pharmaceutical Press, pp 1–11

36. K.Bawden-Tucknott, A. Raman, P. J. Hylands and P. J. Houghton Pharmacognosy Research Laboratories, Pharmacy Department, King’s College London,

37. Bawden, K., Quant, J., Raman, A. (2002) J. Pharm. Pharmacol Pharmacol. 54 (Suppl.): 580

38. Marles, R., Fa\r\nsworth, N. (1995) Phytomedicine 2: 137–189

39. Wang K, Liu H, Chen X, Zhao Y, Hu Z: Identification and determination of active components in Angelica dahurica Benth and its medicinal reparation by capillary electrophoresis. Talanta 2001; 54:753-761.

40. WeiYP, Liu J,YanXL,YaoX, Zheng CG, Chen QJ, et al: Studies on judging index of extracting technology of root ofAngelica dahurica in treating headache. Chin Tradit Herb Drugs 2001;32:318-319.

41. Gregory J. del Zoppo, M.D. Stroke and Neurovascular Protection.- N Engl J Med.- 354;6 february 9, 2006

42. Emily Wang and Judith Wylie-Rosett Review of Selected Chinese Herbal Medicines in the Treatment of Type 2 Diabetes 2008; 34; 645 The Diabetes Educator

43. Ahmed, R.S., Seth, V., and Banerjee, B.D., Influence of dietary ginger (Zingiber officinalis Rosc.) on antioxidant defense system in rat: comparison with ascorbic acid, Indian J. Exp. Biol., 38(6):604–6, 2000.

44. Misha-Miroslav Backonja.- Chapter 19.- Painful neuropathies.- in Bonica^s management of pain.-by John D Loeser.- 2001

45. Handwercer HO.-Nociceptors: chemosensitivity and sensitization by chemical agents: In Willis WD Jr, ed.- Hyperalgesia and allodynia.- New Yorc.- Raven, 1992: 107-116.

46. Zhang JM.- An in vitro study of ectopic discharge generation and adrenergic sensitivity in the intact, nerv-injured rat dorsal root ganglion.- Pain 1997.-72.-51-57.

47. Chen Y.- Adrenoreceptor subtype mediating sympathetic-sensory coupling in injured sensory neurons.- J Neurophys.- 1996.- 76.- 3721-3730.

48. Sato J.- Adrenergic excitation of cutaneous pain receptors induced by peripheral nerve injury.- Science 1991.- 251.- 1608-1610.

49. Devor M.- Sodium channel accumulation in the injured axons as a substrate for neuropathic pain.- in: Boivie J.- Touch, temperature and pain in health and disease: mechanisms and assessements.-Seattle.- IASP Press.- 1994.- 207-230.

50. Schmidt R.- Novel classes of responsive and unresponsive C nociceptors in human skin.- J Neurosci.-1995.-15.-333-341.

51. Ziegler D, Reljanovic M, Mehnert H, et al. Alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany: current evidence fromclinical trials. Exp Clin Endocrinol Diabet 1999;107:421-30.

52. Lirussi F, Beccarello A, Zanette G, et al. Silybin-beta-cyclodextrin in the treatment o